不抽烟亦难逃肺癌恫吓？Nature究诘：非抽烟者肺癌或将成为寰球第五大癌症死因

序论

不抽烟也会患上肺癌？

提到肺癌，咱们很当然地会将其与抽烟磋议在沿途。咱们不绝援用肺癌的风险来劝说身边抽烟的东说念主戒烟。然则，偶然咱们会碰到这么的反驳：“某某东说念主从不抽烟，不也患上了肺癌吗？”那究竟是为什么呢？2024年1月Nature Reviews Clinical Oncology（IF=81.1）上刊登了一项究诘就对从未抽烟者所患的肺癌进行了综述[1]。

从未抽烟者指的是一世中所吸香烟数目少于100支的东说念主，该类患者若是仍患有肺癌，则被称为从未抽烟者所患的肺癌（LCINS）。该究诘从LCINS的流行病学、发病特征、风险因素、会诊处治等地点张开了综述。

的确，肺癌是寰球相关升天的常谅解因，抽烟是肺癌的高危因素，跟着全寰宇对健康的喜爱，抽烟率也在逐年下落，但肺癌的发病率仍居高不下，其中，LCINS在寰球癌症升天原因中位居第五，且以女性和亚洲东说念主群居多。LCINS的发病率在女性中约占三分之二，即女性患LCINS的可能性是男性的两倍，且亚洲女性中的非抽烟东说念主数要比其他地区的女性多。此外，LCINS的平均会诊年岁与抽烟相关肺癌不异（67岁vs.65岁）。

图1. 寰球癌症相关升天的原因

LCINS与抽烟者肺癌（LCIS）患者的特征对比如表1所示。LCINS主要发达为腺癌（LUAD），LCIS则多与肺鳞状细胞癌（LSCC）和小细胞肺癌（SCLC）相关。在LCINS中，精真金不怕火有6%~8%的患者为LSCC和SCLC，这些SCLC患者是一种私有的疾病实体，需要禁受不同的调整尺度。LCINS与LCIS的LUAD组织学特征与是否抽烟无关，时时较为不异，不良预后特征也无各异。

在抽烟者中，LUAD的固体因素更为常见，而在EGFR突变型LUAD中，实性因素的频率较低。ALK重排的LUAD具有特定的方法特征，如印戒细胞方法，这些特征也见于含有ROS1或RET交融的LUAD中。LUAD的辐射学特征与分子运行因子相关，而与抽烟景象无关。EGFR突变的（NSCLC）患者对调整的响应不错预示糊口期间。EGFR突变或ALK重排的NSCLC患者中，有50-60%可能会发展为脑回荡，而无相关变调者的比例为16-20%。ROS1重排的LUAD有较高的脑回荡频率。在致癌运行变调方面，LCINS中有78-92%存在可靶向的变调，如EGFR、KRAS、HER2、MET、BRAF突变，以及ALK、ROS1、RET、NTRK1-3重排，MET扩增等。这些变调的患病率因多种因素而异，EGFR变调在东亚不抽烟女性中的比例高达60%~74%。

表1. LCINS与香烟相关肺癌的特征

LCINS的危机因素

那LCINS的危机因素主要有哪些呢？该究诘指出LCINS的危机因素大概不错分为基因因素和环境因素两大类。

基因因素方面，肺癌的总体遗传率为18%，不抽烟者较抽烟者更高。眷属史是遗传易理性的方针，尤其在不抽烟者中更显赫。全基因组关联究诘（GWAS）细目了与肺癌相关的常见遗传变异，遗传度为8.3%，摒除抽烟活动相关基因后为7.1%。特定基因如GPC5、TERT和CLPTM1L与肺癌风险相关，尤其在不抽烟的东亚女性中。

同期，在不抽烟的亚洲女性中所发现的基因与有抽烟史的欧洲东说念主不同，如3q28位点的LUAD易感位点。在外显子组和基因组水平上的究诘发现了参与DNA建造的基因如CHEK2和FANC基因中存在种系变异。这些究诘强调了DNA建造相关基因中存在具有大效应的致病性变调。眷属性肺癌中，种系EGFR突变已被发现，最常见的是T790M突变，它与多种原发性肺病变相关，且在不抽烟的女性中更常见。遗传性癌症易理性概括征，如Li-Fraumeni概括征，也与肺癌风险加多相关。

图2. 按东说念主群血缘分层细目LCINS风险位点的关节全基因组关联究诘

环境因素包括氡泄漏、二手烟、办事泄漏、空气稠浊等，也与LCINS风险相关。种系、体细胞和环境因素之间的交互作用影响LCINS的风险和处治。

跟着社会环境的变调，LCINS或将成为肺癌最常见的类型，靠近LCINS的发病机制和危机因素，该究诘也针对LCINS的会诊和处治留神事项进行了综述。LCINS的分子会诊经过如图3所示。

图3. LCINS的分子会诊经过

NCCN非小细胞肺癌指南保举检测EGFR、KRAS、ALK等11种癌基因的突变或交融。正如NCCN非小细胞肺癌指南所概述的那样，LCINS的处治主要依赖于基因组究诘后果。晚期患者更倾向于禁受靶向调整，如TKI调整，之后可能更倾向于禁受局部闲散调整。核心神经系统回荡的患者，也可禁受核心神经系统浸透性TKI，即在放疗或手术前禁受TKI调整。扶植奥希替尼已被好意思国食物药品监督处治局（FDA）批准用于皆备切除的IB-IIIA期EGFR突变型NSCLC患者，ADAURA考试后果娇傲NSCLC患者禁受扶植奥希替尼调整后5年糊口期（OS）显赫高于劝慰剂组。对于高生殖系癌症风险东说念主群而言，LDCT筛查可缩小肺癌升天率，主要适用于≥50岁的重度抽烟者。将来究诘将重心细目高风险东说念主群，优先进行LDCT筛查。

实质上，在2021年9月Nature Genetics（IF=38.3）期刊就刊登了一项对于LCINS的基因组特征的究诘[2]。究诘共纳入232例被会诊为NSCLC的LCINS患者，其中189例腺癌，36例鳞癌和7例其他各式类型的肿瘤，这些患者均未禁受调整。究诘东说念主员通过对所纳入患者的肿瘤和平方组织配对样本进行DNA WGS发现，在LCINS中，RTK-Ras通路的EGFR突变频率最高，其次是KRAS，ALK，MET，ERBB2，ROS1和RET，这7个基因的突变分泄气达出厉害的互斥性。RTK-Ras+和RTK-Ras也具有显赫不同的突变模式，前SNVs/indels，SCNAs，SVs，WGD以及BRCA2杂合性缺失等变异的发生率更高，但tumor/normal的端粒长度比更低。此外，TP53突变与MDM2 扩增具有互斥性，SVs富集在MDM2、TERT、6p21、MYC、CDKN2A等热门区域。究诘主要的基因组特征后果如图4所示。

图4. LCINS的基因组特征

此外，2023年9月Cell Reports Medicine（IF=11.7）期刊也刊登了一项对于LCINS与LCIS肿瘤微环境各异的究诘[3]，图片节录如图5所示。究诘后果娇傲，在LCINS中，LUAD的癌细胞侵袭才略相对较弱，而肿瘤微环境（TME）中的免疫阻难特质较为显赫。尽头是一种名为SPP1hi pro的巨噬细胞亚群被毅然为肿瘤微环境中一个孤独的髓源性阻难细胞（MDM）开首，该亚群具有显赫的免疫阻难功能。这些发现教导，针对CD47-SIRPα这一免疫查验点轴的靶向调整，可能成为调整非抽烟者肺腺癌的更为有用的免疫调整战术。

图5. 图形节录

要而论之，LCINS是一种复杂疾病，跟着抽烟率下落，其发病率或将飞腾。究诘应存眷患者抽烟史，以细目LCINS的流行病趋势。在体细胞和生殖细胞水平上，LCINS的生物学已有究诘，但仍需大边界测序究诘以界说生殖系遗传风险。环境因素如稠浊对LCINS的影响也需进一步究诘。LCINS与抽烟相关肺癌在生物学上存在各异，需要私有的会诊和调整尺度，献媚环境泄漏和遗传学，为LCINS患者提供精确的调整和夺目战术。将来，LCINS的究诘将相聚在探索其分子机制、环境因素的具体孝顺以及开采新的调整工夫，尤其是针对当今尚无有用调整选项的分子亚型。

参考文件：

[1] LoPiccolo J, Gusev A, Christiani D C, et al. Lung cancer in patients who have never smoked—An emerging disease[J]. Nature Reviews Clinical Oncology, 2024, 21(2): 121-146.

[2] Zhang T, Joubert P, Ansari-Pour N, et al. Genomic and evolutionary classification of lung cancer in never smokers[J]. Nature genetics, 2021, 53(9): 1348-1359.

[3] Luo W, Zeng Z, Jin Y, et al. Distinct immune microenvironment of lung adenocarcinoma in never-smokers from smokers[J]. Cell Reports Medicine, 2023, 4(6).

著作开首：梅斯肿瘤新前沿

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